第九章：白血病

AML 伴 t(8;21)(q22;q22.1)，RUNX1-RUNX1T1
- t 表示易位 t(8;21) 表示 8 号染色体和 21 号染色体易位
- p 为染色体短臂，q 为染色体长臂，q22.1 意思为染色体长臂第二区第二条带的第一亚带
- RUNX1-RUNX1T1 是基因名字
AML 伴 inv(16)(p13.1q22) 或 t(16;16)(p13.1;q22)，CBFB-MYH11
- inv 表示倒位
急性早幼粒细胞白血病伴 PML-RARA
AML 伴 t(9;11)(p21.3;q23.3)，MLLT3-KMT2A
AML 伴 t(6;9)(p23;q34.1)，DEK-NUP214
AML 伴 inv(3)(q21.3q26.2) 或 t(3;3)(q21.3;q26.2)，GATA2、MECOM
AML（原始巨核细胞性）伴 t(1;22)，RBM15-MKL1
暂命名：AML 伴 BCR-ABL1
AML 伴 NPM1 突变
AML 伴 CEBPA 双等位基因突变
暂命名：AML 伴 RUNX1 突变

`AML` 伴骨髓增生异常相关改变

治疗相关 `AML`

髓系肉瘤

`Down` 综合征相关的髓系增殖

短暂性异常骨髓增殖（TAM）
Down 综合征相关的髓系白血病

非特殊类型 `AML`（`AML, NOS`）

AML 微分化型
AML 未分化型
AML 部分分化型
急性粒-单核细胞白血病
急性单核细胞白血病
纯红系白血病
急性巨核细胞白血病
急性嗜碱性粒细胞白血病
急性全髓增生伴骨髓纤维化

急性淋巴细胞白血病分型

ALL 的 FAB 分型

L1
- 原始和幼淋巴细胞以小细胞为主
- 直径多 <12 μm
L2
- 原始和幼淋巴细胞以大细胞为主
- 直径多 >12 μm
L3（Burkitt
- 原始和幼淋巴细胞以大细胞为主
- 大小较一致
- 细胞内有明显空泡
- 胞质嗜碱性
- 染色深

B-ALL 的 WHO 分型要点

非特殊类型 `B-ALL`（`B-ALL, NOS`）

伴重现性遗传学异常的 `B-ALL`

伴 t(9;22)(q34.1;q11.2)，BCR-ABL1
伴 t(v;11q23.3)，KMT2A 重排
伴 t(12;21)(p13.2;q22.1)，ETV6-RUNX1
伴超二倍体
伴亚二倍体
伴 t(5;14)(q31.1;q32.3)，IL3-IGH
伴 t(1;19)(q23;p13.3)，TCF3-PBX1

临床表现

正常造血功能受抑制

发热

多由粒细胞缺乏所致感染引起
部分病人以发热为早期表现

出血

与大量白血病细胞在血管中淤滞和浸润有关
也与血小板减少、凝血异常及感染有关
APL 易并发凝血异常，可出现全身广泛性出血

贫血

半数病人就诊时已有重度贫血
继发于 MDS 者更明显

白血病细胞增殖浸润

淋巴结及肝脾肿大

ALL 多见
纵隔淋巴结肿大多见于 T 细胞急淋
巨脾可见于慢粒急变

骨骼和关节

胸骨下段局部压痛

眼部

眼眶绿色瘤
多见于粒细胞白血病（粒细胞肉瘤）

口腔及皮肤

牙龈增生
皮肤紫蓝色结节
多见于 M4、M5

中枢神经系统

ALL 最常见的髓外受累部位
可引起中枢神经系统白血病（CNSL）
儿童更常见

睾丸

单侧无痛性肿大
见于 ALL 化疗缓解后的儿童和青年

辅助检查

血象

WBC 可增高、正常或降低
- WBC >10×10^9/L
  - 为白细胞增多性白血病
  - 外周血可见原始及幼稚细胞
- WBC <10×10^9/L
  - 为白细胞不增多性白血病
可有不同程度贫血
约 50% 病人血小板明显减少

骨髓象

AL 的诊断标准
- FAB：原始细胞 >30%
- WHO：原始细胞 >20%
WHO 原始细胞比例 <20%，但伴以下异常者仍可诊断 AML
- t(15;17) / PML-RARA（M3）
- t(8;21) / RUNX1-RUNX1T1（M2）
- inv(16) 或 t(16;16) / CBFB-MYH11（M4）
多数急性白血病骨髓有核细胞显著增生，以原始细胞为主
少数病例骨髓增生低下，称低增生性 AL

细胞化学染色

类型	`POX（过氧化物酶染色）/SBB`	`PAS`	`NSE（非特异性酯酶染色）`	提示
`ALL`	多阴性	常阳性，呈块状或颗粒状	多阴性	支持急淋诊断
急性粒细胞白血病	多阳性，且与分化程度相关分化差 - ~ + 分化好 + ~ +++	阴性或可阳性，弥漫性淡红色	- ~ +，`NaF` 抑制 `<50%`	分化越好阳性越明显
急性单核细胞白血病	可阴或弱阳性	阴性或可阳性，弥漫性淡红色或颗粒状	阳性，且可被 `NaF` 抑制 `>50%`	支持单核系来源

免疫学检查

造血干/祖细胞可表达 CD34
APL 细胞通常表达
- CD13
- CD33
- CD117
APL 细胞通常不表达
- HLA-DR
- CD34
B 系相关抗原可见
- CD19
- CD20
- CD22
- CD79a
- CD10
髓系相关抗原可见
- CD13
- CD33
- CD117
- CD14

遗传学及分子生物学检查

用于诊断、分型、预后判断和危险分层

疾病或亚型	常见染色体改变	常见基因改变
`M2`	`t(8;21)(q22;q22)`	`RUNX1-RUNX1T1`
`M3`	`t(15;17)(q22;q21)`	`PML-RARA`
`M4Eo`	`inv(16)` / `del(16)(q22)`	`CBFB-MYH11`
`M5`	`t/del(11)(q23)`	`KMT2A` 相关重排
`Burkitt` 型 `ALL`	`t(8;14)(q24;q32)`	`MYC-IGH`
部分 `ALL`	`t(9;22)(q34;q11)`	`BCR-ABL`

血液生化检查

血清尿酸浓度增高
- 尤其在化疗期间更明显
- 尿酸排泄量增加，甚至可出现尿酸结晶
并发 DIC 时可见凝血象异常
- 血清乳酸脱氢酶（LDH）可增高
出现 CNSL 时脑脊液可见
- 压力升高
- 白细胞数增多
- 蛋白质增多
- 糖定量减少
- 涂片可找到白血病细胞

鉴别诊断

MDS
- 骨髓中原始细胞 <20%
传染性单核细胞增多症
- 可见异形淋巴细胞
- 嗜异性抗体阳性
巨幼细胞贫血
- 骨髓中原始细胞不增多
- 幼红细胞 PAS 反应阴性
- 叶酸、维生素 B12 治疗有效
急性粒细胞缺乏症恢复期
- 药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期可见骨髓原、幼粒细胞增多

治疗

一般及支持治疗

处理高白细胞血症
防治感染
成分输血支持
防治高尿酸血症和尿酸性肾病
维持营养及水电解质平衡

紧急处理高白细胞血症

诊断提示

WBC >100×10^9/L

常见表现

呼吸困难，甚至呼吸窘迫和低氧血症
白血病细胞栓塞并出血
反应迟钝、言语不清，严重者可颅内出血

主要处理

白细胞单采
尽快启动化疗
积极水化
预防高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱和凝血异常等并发症

药物减瘤

ALL 可先用地塞米松
AML 可用羟基脲 1.5~2.5 g/q6h，口服，约 36 h

防治感染与支持治疗细节

防治感染

入住层流病房或消毒隔离病房
G-CSF 适用于 ALL、老年患者、强化疗后或伴感染的 AML
及时进行微生物培养并尽快经验性抗感染治疗

成分输血

严重贫血时吸氧并输浓缩红细胞
- 目标血红蛋白 >80 g/L
血小板明显减少时输注单采血小板悬液
去除白细胞可减少发热反应
灭活淋巴细胞可预防 TA-GVHD

防治尿酸性肾病

多饮水，持续静脉补液
- 直到每小时尿量 > 150ml/m²
碱化尿液，保持碱性尿
别嘌醇 100 mg，tid，口服
少尿或无尿按急性肾衰竭处理

营养支持

维持水、电解质平衡
高蛋白、高热量、易消化饮食
必要时静脉营养支持

抗白血病治疗总策略

诱导缓解治疗
- 第一阶段目标是获得完全缓解（CR）
缓解后治疗
- 目标是长期无病生存和痊愈
- 包括巩固强化治疗和维持治疗
复发后治疗
- 进行挽救治疗

完全缓解标准

白血病症状和体征消失
外周血无原始细胞
无髓外白血病
骨髓三系造血恢复，原始细胞 <5%
外周血中性粒细胞 >1.0×10^9/L
血小板 >100×10^9/L

ALL 的治疗

诱导缓解治疗

VP 方案
- 长春新碱（VCR）+ 泼尼松（P）
- 为 ALL 基本方案
DVLP 方案
- 在 VP 基础上加用柔红霉素（DNR）和门冬酰胺酶（L-ASP）
- 为目前常用诱导方案
其他强化
- 可加环磷酰胺（CTX）或阿糖胞苷（Ara-C）
- 可提高部分 ALL 的 CR 率和 DFS

缓解后治疗

强化巩固
- 化疗或联合 HSCT
- 可重复原诱导方案
- 常用高剂量甲氨蝶呤（HDMTX）、Ara-C、6-MP（6-硫基嘌呤）、L-ASP
维持治疗
- 口服 6-MP 和 MTX
- 同时间断给予 VP 方案化疗
Ph + ALL
- 治疗期间加用 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）
  - 常用伊马替尼、达沙替尼
- CR 率可提高至 90%~95%

髓外复发处理

CNSL（中枢神经系统白血病）
- 髓外复发最常见部位
- 鞘内注射 MTX、Ara-C、糖皮质激素
- 可配合全身化疗如 HDMTX、Ara-C
- 颅脊椎照射因副作用大，现已基本弃用
睾丸白血病
- 单侧病变也多行双侧照射
- 联合全身化疗

复发判定

CR 后外周血再次出现白血病细胞
或骨髓原始细胞 >5%
或出现髓外白血病细胞浸润

`HSCT` 适应证

复发难治性 ALL
CR2 的 ALL
CR1 的高危 ALL
- Ph+
- 亚二倍体
- MLL/KMT2A 基因重排
- 前 B-ALL 初诊 WBC >30×10^9/L
- T-ALL 初诊 WBC >100×10^9/L
- 获得 CR 时间 >4~6 周
- 诱导 CR 后，巩固维持期 MRD 持续存在或不断增加

ALL常用联合化疗方案

方案	药物组成	主要不良反应	备注
`VP`	`VCR（长春新碱）+ P（泼尼松）`	VCR -> 神经炎、便秘等	基本方案，可使约 `50%` 成人 `ALL` 获 `CR`，但易复发，`CR` 期约 `3~8` 个月
`DVP`	`VP + DNR（柔红霉素）`	DNR -> 蒽环类心脏毒性	`CR` 率约 `70%`
`DVLP`	`DVP + L-ASP（左旋门冬酰胺酶）`	L-ASP -> 肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少、过敏反应	目前推荐的 `ALL` 诱导方案
`DVLP +C/+Ara-C`	`DVLP（环磷酰胺） + CTX（阿糖胞苷）`	CTX -> 出血性膀胱炎、脱发，偶有心肌损害 Ara-C -> 骨髓抑制、高尿酸肾病	可进一步提高部分 `ALL` 的缓解率和 `DFS`
`HD-MTX/Ara-C`	高剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷	MTX -> 黏膜炎、肝肾损伤	多用于诱导后巩固治疗及 `CNSL` 预防

AML的治疗

诱导缓解治疗

非 `APL`

最常用 IA/DA 方案
- IA：去甲氧柔红霉素（IDA）+ 阿糖胞苷，贵
- DA：柔红霉素（DNR）+ 阿糖胞苷，便宜一点
HA 方案
- 用高三尖杉酯碱（HHT）替代 IDA 或 DNR + 阿糖胞苷
- CR 率约 60%~65%
HAD/HAA
- 在 HA 基础上加阿柔比星（HAA）等
- 可进一步提高 CR

`APL`

常用 全反式维甲酸（ATRA）+ 蒽环类药物
在此基础上加 砷剂（如三氧化二砷，ATO） 可缩短达到 CR 的时间
低危、中危组及不能耐受蒽环类者可采用 ATRA + ATO 双诱导

缓解后治疗

AML 的 CNSL 发生率不到 3%
以下患者在 CR 后应进行脑脊液检查并 至少鞘内预防用药 1 次 ，以进行 CNSL 筛查
- 初诊 WBC >40×10^9/L
- 伴髓外病变
- M4/M5
- t(8;21) 或 inv(16)
APL 在 CR 后至少预防性鞘内用药 3 次
非 APL 的治疗时间明显短于 ALL
APL 获得分子学缓解后可用化疗、ATRA（维甲酸）及砷剂等药物 交替维持治疗近 2 年
维持期间应定期监测并 维持 PML-RARA 融合基因阴性

根据危险分层选择方案

预后不良组 首选 allo-HSCT
预后良好组 （非 APL）首选大剂量 Ara-C 为基础的化疗，复发后再行 allo-HSCT
预后中等组 可选择配型相合的 allo-HSCT（异基因 HSCT）或大剂量 Ara-C 化疗

复发和难治 `AML`

采用无交叉耐药的新药联合方案
采用中、大剂量阿糖胞苷联合方案
可行 HSCT
可参加临床试验
- 耐药逆转剂
- FLT3 抑制剂等靶向药
- 生物治疗
再诱导达 CR 后应尽快行异基因 HSCT
复发 APL
- 可用 ATO ± ATRA 诱导
- 若 CR 后融合基因转阴，可选择自体 HSCT 或砷剂（不适合移植者）巩固
- 若融合基因仍阳性，考虑异基因 HSCT 或临床试验

AML常用联合化疗方案

方案	药物组成	主要不良反应	备注
`IA/DA`	`IDA（去甲氧柔红霉素）/DNR（柔红霉素）+ Ara-C（阿糖胞苷）`	IDA -> 心脏毒性	最常用，尤其适用于 `60` 岁以下患者，`CR` 率约 `50%~80%`
`HA`	`HHT(高三尖杉酯碱）+ Ara-C`	HHT -> 骨髓抑制、消化道反应	`CR` 率约 `60%~65%`
`HAD/HAA`	`HA` 基础上加阿柔比星等	Acla -> 消化道反应、骨髓抑制	可进一步提高 `CR`
`ATRA + 蒽环`	全反式维甲酸 + 蒽环类	ATRA -> 分化综合征、头痛、颅压增高、肝损伤	作用于 `RARA`，诱导 `PML-RARA` 细胞成熟
`ATRA + 蒽环 + ATO`	全反式维甲酸 + 蒽环类 + 砷剂	ATO -> 肝损伤、`QT` 间期延长	砷剂作用于 `PML`，小剂量诱导分化，大剂量诱导凋亡，可缩短达 `CR` 时间