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第十一章：多发性骨髓瘤

一、考试大纲

  1. 临床表现
  2. 实验室检查
  3. 诊断、鉴别诊断
  4. 临床分期
  5. 治疗

二、概述

一）定义

  • 多发性骨髓瘤（MM）是 浆细胞恶性增殖性疾病
  • 特征为骨髓中 克隆性浆细胞异常增生
  • 绝大部分病例存在 单克隆免疫球蛋白或其片段（M 蛋白）的分泌
  • 可导致相关器官或组织损伤

二）常见表现

  1. 骨痛
  2. 贫血
  3. 肾功能损害
  4. 血钙增高
  5. 感染

三、病因

一）病因及机制

  1. 病因尚不明确
  2. 机制是由复杂的基因组改变和表观遗传学异常所驱动动的恶性肿瘤
  3. 遗传学不稳定性是其主要特征
  4. 【此处插入图案】

四、临床表现

一）骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏

骨骼损害

  • 骨痛为主要症状
  • 以腰骶部最常见
  • MM 骨病主要由于破骨细胞和成骨细胞活性失衡所致

髓外浸润

  • 以肝、脾、淋巴结和肾脏多见
  • 骨髓瘤细胞的局部浸润和淀粉样变性所致
  • 肝脾肿大一般为轻度
  • 淋巴结肿大较少见

二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白引起的全身紊乱

贫血

  • 多为轻中度
  • 主要由于红细胞生成减少导致

高钙血症

  • 由广泛溶骨及肾功能损害等引起

感染

  • 细菌及病毒感染均可见
  • 病毒感染以带状疱疹较多

高黏滞综合征

  • 血清 M 蛋白增多致血液黏稠
  • 可引起淤血、缺氧等表现

出血倾向

  • 与血小板减少、凝血障碍及血管壁损伤有关

淀粉样变性

  • 少数病人可见

神经系统损害

  • 以脊髓压迫较严重

三）肾功能损害

表现

  • 蛋白尿
  • 血尿
  • 管型尿
  • 急慢性肾功能衰竭

急性肾衰竭常见诱因

  • 感染
  • 静脉肾盂造影等肾毒性因素

慢性肾衰竭的主要机制

  1. 游离轻链（本周蛋白） 沉积于肾小管上皮细胞
  2. 高钙血症 导致肾小管及集合管损害
  3. 尿酸过多 沉积于肾小管
  4. 淀粉样变性
  5. 高黏滞血症
  6. 骨髓瘤细胞浸润

五、辅助检查

一）血象

  1. 常为正常细胞性贫血
  2. 红细胞可呈缗钱状排列
  3. 白细胞总数正常或减少
  4. 晚期可见浆细胞增多
  5. 血小板多数正常，有时可减少

二）骨髓检查

  1. 骨髓中 浆细胞异常增生 ，并伴质的改变
  2. 骨髓瘤细胞大小形态不一
  3. 可成堆出现
  4. 核内可见 1~4 个核仁
  5. 可见双核或多核浆细胞

三）血液生化检查

  1. 血 M 蛋白鉴定： 血液中出现 M 蛋白是突出特点

  2. M 蛋白免疫分型时常常做以下检测

    1. 血清蛋白电泳
    2. 免疫球蛋白定量
    3. 血清总蛋白、白蛋白定量检测
    4. 轻链定量及 κ/λ 比值
    5. 血清免疫固定电泳
    6. 血清游离轻链定量及受累/非受累游离轻链比值

  3. 血钙、血磷测定

    • 骨质破坏时血钙升高
    • 晚期血磷可升高
    • ALP 可轻度升高

  4. 血清 β2 微球蛋白

    • 浆细胞分泌，与骨髓瘤细胞总数有显著相关性

  5. 血清白蛋白

    • 约 95% 病人血清总蛋白超过正常，球蛋白增多，白蛋白减少与预后密切相关

  6. C-反应蛋白（CRP）及乳酸脱氢酶（LDH）

    • CRP 反映疾病严重程度
    • LDH 与肿瘤细胞活动有关，反映肿瘤负荷

  7. 肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）

    • 肾功能受损时可升高

四）尿液检查

  • 半数患者尿中可检出本周蛋白（本周蛋白阳性）
  • 成分：游离轻链κλ（分子量小，可在尿中排出）

五）细胞遗传学

  1. 90% 以上患者可见遗传学异常
  2. 提示预后较差的异常包括
    1. del(13q)
    2. 亚二倍体
    3. t(4;14)
    4. del(17p)
    5. t(14;16)
    6. t(14;20)

六）影像学检查

  1. 圆形、边缘清楚的凿孔样溶骨性损害
  2. 病理性骨折
  3. 骨质疏松

六、分型

一）按免疫球蛋白类型分型

  1. 重链型
    1. IgG 型
    2. IgA 型
    3. IgM 型
    4. IgD 型
    5. IgE 型
  2. 轻链型
    • 以轻链分泌为主

七、诊断

一）有症状性多发性骨髓瘤诊断标准

  1. 骨髓单克隆浆细胞比例 ≥10% 和（或）组织活检证实浆细胞瘤
  2. 血清和（或）尿中检出单克隆 M 蛋白
  3. 伴有骨髓瘤相关靶器官损害或骨髓瘤定义事件中的任意 1 项

二）骨髓瘤相关靶器官损害

  1. CRAB
    1. C
      • 校正血清钙 >2.75 mmol/L
    2. R
      • 肾功能损害
      • 血清肌酐明显升高
    3. A
      • 贫血
      • 血红蛋白低于正常下限 20 g/L 以上或 <100 g/L
    4. B
      • 骨破坏
      • X 线、CT 或 PET/CT 可见 1 处或多处溶骨性病变

三）骨髓瘤定义事件

  1. SLiM
    1. 骨髓单克隆浆细胞比例 ≥60%
    2. 受累/非受累血清游离轻链比值 ≥100
    3. MRI 发现 1 处以上局灶性骨病灶

四）无症状性骨髓瘤诊断标准

  1. 血清单克隆 M 蛋白增高和（或）24 h 尿单克隆蛋白增高
  2. 骨髓单克隆浆细胞比例增高
  3. 无相关器官损害
  4. 无 SLiM-CRAB 所示骨髓瘤定义事件

八、治疗

一）治疗原则

  1. 对有症状的 MM 应采用系统治疗
  2. 治疗包括
    1. 诱导治疗
    2. 巩固治疗（包括干细胞移植）
    3. 维持治疗
  3. 无症状骨髓瘤暂不推荐治疗
  4. 对适合自体移植的病人
    • 诱导治疗中应避免使用干细胞毒性药物
    • 避免使用烷化剂及亚硝脲类药物

二）系统治疗

  1. 诱导治疗
    • 病人的年龄原则上以 65 岁为界
    • 结合体能及病情决定其是否适合 HSCT
  2. 自体造血干细胞移植（auto-HSCT）
    • 肾功能不全及老年 并非 移植禁忌证
  3. 巩固治疗
    • 诱导治疗或 auto-HSCT 后达最大疗效者
    • 可用原诱导方案短期巩固 2~4 个疗程
  4. 维持治疗
    • 可选用单药
      • 绷替佐米
      • 来那度胺
      • 沙利度胺
    • 或联合糖皮质激素
  5. 异基因造血干细胞移植
    • 年轻、高危、复发难治病人可考虑

三）支持治疗

  1. 骨病
    • 口服或静脉使用二膦酸盐
    • 适用于所有有症状的 MM 患者
  2. 高钙血症
    • 水化
    • 碱化
    • 利尿
    • 保持尿量 >1500ml/d
  3. 肾功能不全
    • 水化、利尿，以避免肾功能不全
    • 必要时透析
  4. 贫血
    • 可考虑使用 EPO
  5. 感染
    • 可考虑静脉应用免疫球蛋白
  6. 凝血/血栓
    • 进行预防性抗凝治疗
  7. 高黏滞血症
    • 有症状者可行血浆置换